Город основан португальцами в 1485 году. Вблизи города были расположены плантации сахара, на которых работали рабы из королевства Конго. Город расположен прямо на экваторе, климат достаточно влажный. В 1525 году король Португалии Жуан II присвоил ему статус города.

В XVI веке в нём был построен католический собор. В 1575 году в городе был сооружён форт Сан-Себастьян, в котором в настоящее время находится национальный музей Сан-Томе. В 1599 году, и вновь в 1641—1648 годах находился под властью голландцев. Долгое время был столицей португальской колонии Сан-Томе и Принсипи. В 1975 году государство Сан-Томе и Принсипи стало независимым, а город — его столицей.

Город расположен на северо-востоке острова Сан-Томе, вблизи острова Кабраш, северо-восточнее Триндади, юго-восточнее Гвадалупе и северо-западнее Сантаны. Он связан с этими городами шоссе. Раз в неделю из города в Кабо-Верде ходит паром.

Достопримечательностями города являются президентский дворец, собор и кинотеатр. Также в нём расположены различные школы, лицеи, политехнический институт, два рынка, три радиостанции. В городе вещает некоммерческая телевизионная станция TVSP, работают клиники и больницы, имеется несколько площадей есть международный аэропорт[en], выполняющий регулярные рейсы в Анголу, Габон, Португалию и на соседний остров Принсипи.

Сан-Томе имеет тропический климат саванн с длительным сезоном дождей (с октября по май) и коротким сухим сезоном (июнь-сентябрь). Количество осадков — чуть менее 1000 мм в год. Температура в городе относительно постоянная.